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Objetivo Avaliar o desempenho diagnóstico do limiar do precursor do peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) na insuficiência cardíaca aguda e desenvolver e validar uma ferramenta de apoio à decisão que combine a concentração de NT-proBNP com os sinais clínicos.
Conduziu 14 estudos de 13 países, incluindo ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais prospectivos.
Dados individuais de participantes de 10 a 369 pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda foram agrupados para uma meta-análise para estimar os pontos de corte de NT-proBNP.Uma ferramenta de apoio à decisão (Heart Failure Diagnosis and Evaluation Collaboration (CoDE-HF)), que combina NT-proBNP com variáveis ​​clínicas para relatar a probabilidade de insuficiência cardíaca aguda em pacientes individuais, foi desenvolvida e validada.
Resultados.No geral, 43,9% (4549/10~369) dos pacientes foram diagnosticados com insuficiência cardíaca aguda (73,3% (2286/3119) e 29,0% (1802/6208) dos pacientes com e sem insuficiência cardíaca prévia).o limite de corte recomendado pela administração de 300 pg/mL tem um valor preditivo negativo de 94,6% (intervalo de confiança de 95%, 91,9% a 96,4%); apesar do uso de limiares de regra específicos para a idade, o valor preditivo positivo variou em 61,0% (55,3% a 66,4%), 73,5% (62,3% a 82,3%) e 80,2% (70,9% a 87,1%), em pacientes com idade <50 anos, 50-75 anos e >75 anos, respectivamente. apesar do uso de limiares de regra específicos para a idade, o valor preditivo positivo variou em 61,0% (55,3% a 66,4%), 73,5% (62,3% a 82,3%) e 80,2% (70,9% a 87,1%), em pacientes com idade <50 anos, 50-75 anos e >75 anos, respectivamente. Несмотря на использование возрастных порогов правил, положительная прогностическая ценность варьировала в 61,0% (от 55,3% до 66,4%), 73,5% (от 62,3% до 82,3%) и 80,2% (от 70,9% до 87,1%) у пациентов в возрасте <50 лет, 50-75 лет и >75 лет соответственно. Apesar da utilização dos limites de idade nas regras, o valor preditivo positivo variou em 61,0% (de 55,3% a 66,4%), 73,5% (de 62,3% a 82,3%) e 80,2% (de 70,9% a 87,1%) nos pacientes com idade <50 anos, 50-75 anos e >75 anos, respectivamente.Apesar da utilização dos limites de idade na regra, entre os pacientes mais velhos, os valores preditivos positivos foram de 61,0% (intervalo de 55,3% a 66,4%), 73,5% (intervalo de 62,3% a 82,3%) e 80,2% (de 70,9). % para 87,1%).) mudar entre. <50 岁、50-75 岁和>75 岁。 <50岁、50-75岁和>75岁。 <50 лет, 50-75 лет e >75 лет. <50 anos, 50-75 anos e >75 anos.As manifestações clínicas variaram na maioria dos subgrupos, especialmente nos grupos com obesidade, insuficiência renal ou história de insuficiência cardíaca.O CoDE-HF foi bem calibrado e apresentou excelente discriminação entre pacientes com e sem histórico de insuficiência cardíaca (área sob a curva de operação do receptor 0,846 (0,830 a 0,862) e 0,925 (0,919 a 0,932), respectivamente, e Brier score de 0,130 e 0,099, respectivamente).).Em pacientes sem insuficiência cardíaca prévia, o diagnóstico foi consistente em todos os subgrupos com baixa probabilidade de 40,3% (2502/6208) (valor preditivo negativo 98,6%, 97,8% a 99,1%) e 28,0% (1737/6208) a probabilidade de a insuficiência cardíaca aguda foi alta (valor preditivo positivo 75,0%, 65,7% a 82,5%).
Conclusões Em uma avaliação colaborativa internacional do desempenho diagnóstico do NT-proBNP, os limites recomendados nas diretrizes para o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda variaram amplamente entre os subgrupos de pacientes importantes.A Ferramenta de Apoio à Decisão CoDE-HF integra o NT-proBNP em medições contínuas e outras variáveis ​​clínicas, proporcionando uma abordagem mais consistente, precisa e personalizada.
Quase 1 milhão de pessoas no Reino Unido sofrem de insuficiência cardíaca e espera-se que a prevalência aumente cerca de 50% nos próximos 25 anos devido ao envelhecimento da população.1 A insuficiência cardíaca aguda descompensada é responsável por 5% de todas as hospitalizações não planejadas.2 O diagnóstico preciso e oportuno da insuficiência cardíaca aguda pode ser desafiador, e as diretrizes nacionais e internacionais recomendam o teste de peptídeos natriuréticos para auxiliar no diagnóstico.345678 Apesar dessas recomendações, o teste do precursor do peptídeo natriurético do tipo B N-terminal (NT-proBNP) não foi realizado rotineiramente, em parte devido a preocupações sobre sua utilidade clínica no mundo real.Os estudos que investigam o desempenho diagnóstico do NT-proBNP têm sido realizados principalmente em coortes selecionadas relativamente pequenas de pacientes, o que limita a capacidade de generalizar os resultados para subgrupos clinicamente importantes, como pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal ou obesidade, onde essas características variam positivamente.cada vez mais comum em pacientes com insuficiência cardíaca.91011 As abordagens de modelagem estatística que levam em consideração as características do paciente para fornecer estimativas mais personalizadas podem ter um desempenho diagnóstico mais consistente em subconjuntos de pacientes.12
Embora muitos modelos tenham sido desenvolvidos para prever o prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca, poucos modelos podem ajudar a diagnosticar a insuficiência cardíaca aguda.13141516171819 Tentativas anteriores tiveram muitas vantagens, mas incluíram variáveis ​​subjetivas, como probabilidades de pré-teste dos médicos ou descrições de sintomas de pacientes.Além disso, incluíram o NT-proBNP como variável binária e não levaram em consideração as interações dinâmicas e não lineares entre o NT-proBNP e outras variáveis ​​clínicas.Tentativas anteriores de desenvolver e validar escalas diagnósticas também incluíram um número limitado de pacientes de uma única unidade, o que impediu a avaliação da eficácia dentro de subgrupos e limitou a possibilidade de generalização externa.
Nesta análise internacional colaborativa, avaliamos o desempenho diagnóstico dos limiares de NT-proBNP recomendados pelas diretrizes para insuficiência cardíaca aguda em um subconjunto de pacientes.Posteriormente, desenvolvemos e validamos uma ferramenta de apoio à decisão para pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda que utilizou um modelo estatístico para combinar concentrações de NT-proBNP com características clínicas.
Realizamos uma revisão sistemática para identificar estudos avaliando o desempenho diagnóstico do NT-proBNP em pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda.Atualizamos uma revisão anterior de Roberts et al1 para incluir as palavras-chave “insuficiência cardíaca” e “peptídeos natriuréticos” pesquisando Embase, Medline e Cochrane Central Register of Controlled Trials para títulos e resumos publicados em 18 de agosto de 2021 (Texto Suplementar 1) .Os estudos foram considerados elegíveis se satisfizessem os seguintes critérios de inclusão predefinidos: inscrição de pacientes com idade ≥18 anos com suspeita de insuficiência cardíaca aguda no cenário de emergência, dosagem de NT-proBNP em amostras de sangue obtidas durante a avaliação inicial do paciente no dia da admissão, e O diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda foi feito usando padrões de referência aceitáveis.Dois investigadores (KKL e MA) revisaram independentemente todos os estudos identificados por uma pesquisa sistemática da literatura e um terceiro (NLM) tomou uma decisão de conflito usando um protocolo predefinido (registro PROSPERO: CRD42019159407).
Entramos em contato com os respectivos autores de todas as coortes elegíveis para solicitar informações sobre as concentrações de NT-proBNP, diagnóstico confirmado de insuficiência cardíaca aguda, dados demográficos (idade, sexo, raça), história prévia (insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, nível individual anônimo do paciente).dados sobre diabetes), hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica), parâmetros fisiológicos (frequência cardíaca e pressão arterial) no exame inicial, características clínicas hematológicas e bioquímicas.Verificamos com todos os autores relevantes para precisão, definições de variáveis ​​e integridade antes do acordo.Todos os estudos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque e foram aprovados eticamente para permitir o compartilhamento de dados em nível de paciente individual para esta meta-análise.Dois investigadores (KKL e MA) avaliaram independentemente o risco de viés para cada estudo usando a Ferramenta de Avaliação da Qualidade do Estudo em Precisão de Diagnóstico, versão 2 (QUADAS-2), e 20 conflitos foram resolvidos por um terceiro (NLM).
Derivamos meta-estimativas com intervalos de confiança de 95% da sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e valor preditivo positivo do limiar de exclusão de NT-proBNP recomendado pela diretriz (300 pg/mL)58 e limites de regra específicos para idade ( 450, 900 e 1800 pg/mL para pacientes com idade <50, 50-75 e >75 anos, respectivamente)7 para insuficiência cardíaca aguda usando uma abordagem de dois estágios, com estimativas calculadas separadamente em cada estudo e depois agrupadas entre os estudos em um modelo de efeitos aleatórios binomial-normal usando o método DerSimonian e Laird.21 Avaliamos ainda o desempenho desses limiares em subgrupos pré-especificados estratificados por idade, sexo, etnia, índice de massa corporal, função renal, anemia e presença de comorbidades (insuficiência cardíaca prévia, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fibrilação atrial, doença pulmonar obstrutiva crônica). Мы получили метаоценки с 95% доверительными интервалами чувствительности, специфичности, отрицательной прогностической ценности и положительной прогностической ценности рекомендуемого порога исключения NT-proBNP (300 пг/мл)58 и возрастных порогов исключения ( 450, 900 и 1800 пг/мл для пациентов в возрасте < 50, 50-75 и >75 лет соответственно)7 для острой сердечной недостаточности с использованием двухэтапного подхода, при этом оценки рассчитываются отдельно в каждом исследовании, а затем объединяются по исследованиям.в модели биномиально-нормальных случайных эффектов с использованием метода ДерСимониана и Лэрда.21 Далее мы оценили эффективность этих пороговых значений в предварительно определенных подгруппах, стратифицированных по возрасту, полу, этнической принадлежности, индексу массы тела, функции почек, анемии и наличию сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, мерцательная аритмия, хроническая обструктивная болезнь легких).我们 对 指南 的 nt-probnp 排除 (300 pg/ml) 58 和 年龄 特定 的 排除 阈值 (对于 年龄 <50、50-75 和> 75 岁 患者 ， ， 急性 衰竭 分别 为 450、900 和 1800 Pg /mL)7，采用两阶段方法，在每项研究中分别计算估计值，然后在研究中汇总在使用 DerSimonian 和 Laird 方法的二项式正态随机效应模型中。21 我们进一步评估了这些阈值在按 、 性别 、 种族 、 体重 指数 肾 功能 、 贫血 和 合并症 （既往 心力 衰竭 、 高 血压 、 高脂血症 、 、 、 心 房 颤动 、 慢性 阻塞 肺病）。。 、 、 房 颤动 、 慢性 阻塞 性 肺病）。我们 对 的 nt-probnp 排除 (300 п /м) 58 和 特定 的 排除 阈值 阈值 (对于 年龄 <50、50-75 和> 75 岁 患者 ， 急性 心力 为 450、900 和 1800 сint. ) 7 ， 采用 方法 ， 在 每 项 研究 分别 计算 估计值 在 研究 研究 中 汇总 在 使用 使用 使用 和 方法 二 项式 正态 随机 效应 中 。21 我们 评估 在 随机 随机 中 。。。。 我们 我们。 。21 我们 评估 在 随机 随机 中 我们 我们评估 按 性别 、 种族 、 体重 指数 肾 功能 、 和 存在 （（既往 衰竭 衰竭 、 高 血压 、 糖尿病 心 房 颤动 慢性 阻塞 性 肺病）） 。。。。 。。。。 、 心 房 颤动 慢性 阻塞 肺病 肺病） 。。。。 。。。。使用 方法 ， 我们 随后 评估 了 nt-probnp 浓度 系列 浓度 范围 的 诊断 性能 ， ， 以 排除 ， 该 阈值 确定 最 比例 比例 患者 具有 的 阴性 ≥ ≥ 98 % ≥ 75 %。
Calculamos um valor (0-100) correspondente à probabilidade de desenvolver insuficiência cardíaca aguda em um paciente individual usando modelagem estatística.Devido a diferenças significativas na prevalência de comorbidades e insuficiência cardíaca aguda, desenvolvemos e validamos modelos para pacientes com e sem insuficiência cardíaca, respectivamente.Usamos as concentrações de NT-proBNP como medida contínua e selecionamos variáveis ​​clínicas objetivas simples conhecidas por estarem associadas à insuficiência cardíaca aguda que tiveram a maior importância relativa durante a fase de treinamento do nosso modelo (idade, taxa de filtração glomerular estimada, hemoglobina, corpos de índice de massa )., frequência cardíaca, pressão arterial, edema periférico, doença pulmonar obstrutiva crônica e cardiopatia isquêmica) (Texto complementar 2).
No desenvolvimento do Code-HF, avaliamos quatro modelos estatísticos diferentes: Modelos Mistos Lineares Generalizados, Naive Bayes, Random Forest e Extreme Gradient Boost (XGBoost) (Texto Suplementar 2).222324 Para contabilizar os dados ausentes nos estudos (Figura A suplementar), multiplicamos os 10 conjuntos de dados imputados usando imputação múltipla modelada em conjunto com uma matriz de covariância randomizada específica do estudo correspondente a um algoritmo de cadeia de Monte Carlo Markov.25 Realizamos imputação múltipla para todas as variáveis ​​incluídas no modelo, exceto para NT-proBNP.Realizamos 10 iterações de validação cruzada de 10 vezes para cada modelo e usamos a estimativa mediana da iteração e conjuntos de dados imputados como a estimativa CoDE-HF para cada paciente.Posteriormente, identificamos escores que classificaram a maior proporção de pacientes com alta ou baixa probabilidade de insuficiência cardíaca aguda, com melhor desempenho para exclusão (valor preditivo positivo de 75% e especificidade de 90%) e para exclusão (valor preditivo negativo de 98% e 90% de % de especificidade) % de sensibilidade) na insuficiência cardíaca aguda.
Avaliamos o desempenho de cada modelo em uma variedade de métricas de diagnóstico (área sob a curva de operação do receptor, pontuação de Brier, proporção de pacientes que atingem critérios ótimos de alta e baixa probabilidade e valores preditivos positivos e negativos para subgrupos de pacientes).O escore de Brier é uma medida de discriminação e calibração calculada tomando o erro padrão entre as probabilidades previstas e as observações.26 Escolhemos o modelo mais eficiente para a ferramenta de apoio à decisão Code-HF.Avaliamos o desempenho do CoDE-HF usando análise de curva de decisão e validação cruzada interna e externa.Resumidamente, essa abordagem ignora iterativamente um estudo por vez para validação externa e usa os estudos restantes para desenvolver o modelo.27 Não inserimos valores nos conjuntos de dados validados externamente e, portanto, não validamos externamente para a maioria dos estudos.A variável estava completamente ausente (Figura A complementar).Usamos R versão 4.1.2 para todas as análises.
Pacientes e membros da comissão pública participaram da interpretação dos resultados.Existem planos para divulgar os resultados para a comunidade de pacientes relevante.
Entramos em contato com pesquisadores de 30 estudos elegíveis, dos quais 19 responderam.Quatorze estudos (12 estudos de coorte prospectivos e dois ensaios clínicos randomizados) forneceram dados individuais de 10 a 369 pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda (idade média de 69,3 anos; 53,3% homens) de 13 países (Tabela 1).Figura B;Tabelas Suplementares A e B) 1528293031323334353637383940 Todos os estudos foram conduzidos no departamento de emergência, com exceção de um estudo que incluiu pacientes cardíacos e pulmonares (média de 488 pacientes por estudo (quartil. Espaçamento entre bits 322–1053)).No geral, 43,9% (4.549/10.369) dos pacientes tiveram diagnóstico confirmado de insuficiência cardíaca aguda (prevalência média do estudo de 46% (31-54%)).Em pacientes com insuficiência cardíaca prévia, a incidência de insuficiência cardíaca aguda foi maior do que em pacientes sem insuficiência cardíaca (73,3% (2286/3119) vs. 29,0% (1802/6208)) (Tabela Complementar C).
Características basais de pacientes estratificados por diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.Os valores são números (porcentagens), salvo indicação em contrário
No limite de exclusão recomendado pela diretriz de 300 pg/mL, a meta-estimativa combinada de valor preditivo negativo, sensibilidade, valor preditivo positivo e especificidade de NT-proBNP na população geral foi de 94,6% (intervalo de confiança de 95%, 91,9%) .para 96,4%), 96,8% (de 94,6% para 98,1%), 62,9% (de 51,3% para 73,3%) e 49,3% (de 35,4% para 63,4%) (Figura 1; Tabela Complementar D).No geral, 30,4% (3.148/10.369) dos pacientes apresentaram níveis de NT-proBNP abaixo de 300 pg/mL.No entanto, houve marcada heterogeneidade entre os subgrupos de pacientes e estudos (Figura 2; Figura 3; Figuras complementares C e D).Os valores preditivos negativos foram menores em pacientes ≥75 anos de idade (88,2%, de 83,5% a 91,8%), bem como em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca (79,4%, de 68,4% a 87,3%) e obesidade (90,4%, de 84,5% para 87,3%).94,2%.
Limiar N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) na insuficiência cardíaca aguda.Superior esquerdo: valor preditivo negativo da concentração de NT-proBNP para excluir o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.Inferior esquerdo: Proporção cumulativa de pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda com concentrações de NT-proBNP abaixo de cada limiar.Superior direito: Valor preditivo positivo da concentração de NT-proBNP para o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.Inferior direito: Proporção cumulativa de pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda com concentrações de NT-proBNP acima de cada limiar.
Desempenho diagnóstico dos limiares N-terminais recomendados pelas diretrizes para peptídeo natriurético tipo B em subgrupos de pacientes: limiar de valor preditivo negativo de 300 pg/mL.DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica;eGFR = taxa de filtração glomerular estimada
Desempenho diagnóstico dos limiares de NT-proBNP recomendados pela diretriz em subgrupos de pacientes: valor preditivo positivo de limiares específicos de idade em subgrupos de pacientes (450, 900 e 1800 pg/mL para <50, 50-75 e >75 anos, respectivamente). Desempenho diagnóstico dos limiares de NT-proBNP recomendados pela diretriz em subgrupos de pacientes: valor preditivo positivo de limiares específicos de idade em subgrupos de pacientes (450, 900 e 1800 pg/mL para <50, 50-75 e >75 anos, respectivamente). Диагностическая эффективность рекомендованных в руководстве порогов NT-proBNP для подгрупп пациентов: положительная прогностическая ценность возрастных порогов для подгрупп пациентов (450, 900 и 1800 пг/мл для <50, 50-75 и >75 лет соответственно). Desempenho diagnóstico dos limiares de NT-proBNP recomendados pelas diretrizes para subgrupos de pacientes: valor preditivo positivo de limiares específicos de idade para subgrupos de pacientes (450, 900 e 1800 pg/mL para <50, 50-75 e >75 anos, respectivamente) .指南 推荐 跨患者 亚组 的 nt-probnp 阈值 诊断 性能 ： ： 亚组 的 的 特异性 特异性 阈值 的 预测值 （分别 为 450、900 和 1800 pg/ml ， <50、50-75 和> 75岁）。指南 推荐 的 的 nt-probnp 阈值 性能 ： ： 跨患者 的 年龄 年龄 特异性 阳性 （分别 为 为 450、900 和 1800 pg/ml ， <50、50-75 和> 75 岁））。 Диагностическая эффективность порогов NT-proBNP, рекомендованных руководством, для подгрупп пациентов: положительная прогностическая ценность возрастных порогов для подгрупп пациентов (450, 900 и 1800 пг/мл, <50, 50-75 и >75 соответственно возрасту) . Desempenho diagnóstico dos limites de NT-proBNP recomendados pelas diretrizes para subgrupos de pacientes: valor preditivo positivo de limites específicos de idade para subgrupos de pacientes (450, 900 e 1800 pg/mL, <50, 50-75 e >75, respectivamente para idade ).DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica;eGFR = taxa de filtração glomerular estimada
As meta-estimativas agrupadas do valor preditivo positivo dos pontos de corte de idade da regra NT-proBNP 450, 900 e 1800 pg/mL foram 61,0% (55,3% a 66,4%), 73,5% (62,3% a 82 . 3%) e 80,2%, respectivamente (70,9% a 87,1%) (Tabela 2).As especificidades correspondentes foram 87,8% (79,5% a 93,0%), 81,1% (72,6% a 87,5%) e 73,1% (65,2% a 79,8%).No geral, 48,7% (5.052/10.369) dos pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda apresentavam NT-proBNP acima desses limites de idade.Apesar da heterogeneidade entre as faixas etárias, função renal e prevalência de insuficiência cardíaca aguda, dentro dos subgrupos, os pontos de corte de idade das regras tiveram valores preditivos positivos acima de um único ponto de corte de 300 pg/mL (Figura complementar EI) .
Desempenho diagnóstico do limiar de idade do precursor do peptídeo natriurético do tipo B N-terminal (NT-proBNP) para insuficiência cardíaca aguda
No geral, identificamos sete estudos com alto risco de viés (tabela complementar A).Em análises de sensibilidade limitadas a estudos cegos às concentrações de NT-proBNP para adjudicação de insuficiência cardíaca aguda e estudos com baixo risco de viés, as características diagnósticas recomendadas pelas diretrizes e os limites de idade para NT-proBNP permaneceram inalterados (Tabelas Suplementares E e F )..
O limiar de NT-proBNP de 100 pg/mL atendeu aos nossos melhores critérios de exclusão com um valor preditivo negativo combinado de 97,8% (intervalo de 95,8% a 98,8%) e uma sensibilidade de 99,3% (intervalo de 98,5% a 99,7%) (Tabela Suplementar D) .No entanto, apenas 17,9% (1851/10~369) dos pacientes apresentaram concentrações de NT-proBNP abaixo de 100 pg/mL, e foram negativas em pacientes idosos e pacientes com insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana e histórico de distúrbios As previsões permanecem ruins ..Função renal (Figura complementar J).Da mesma forma, o ponto de corte de NT-proBNP de 1000 pg/mL atendeu aos nossos melhores critérios de avaliação com valor preditivo positivo de 74,9% (64,4% a 83,2%) e especificidade de 76,1% (65,6% a 84,2%).foi mais baixo.Diferença.Também foi menor nos subgrupos de pacientes, especialmente naqueles sem história prévia de insuficiência cardíaca (valor preditivo positivo de 62%, 41% a 79%) (Tabela Suplementar D; Figura Suplementar K).
O modelo extreme gradient boosting (XGBoost) e o modelo linear generalizado misto foram os modelos de melhor desempenho (área sob a curva na coorte total de treinamento 0,925 (IC 95% 0,919 a 0,932) e 0,931 (0,925 a 0,937), respectivamente) (Suplementar Texto 2).Embora o desempenho do XGBoost seja semelhante aos modelos mistos lineares generalizados, a principal vantagem do XGBoost é sua capacidade de calcular pontuações quando há valores ausentes.Esta é uma característica importante que esperamos implementar na ferramenta de apoio à decisão CoDE-HF para facilitar sua implementação na prática clínica, razão pela qual escolhemos o modelo XGBoost como modelo final para CoDE-HF.
O CoDE-HF foi bem calibrado e teve excelente discriminação em pacientes com e sem insuficiência cardíaca (área sob a curva de operação do receptor 0,846 (0,830 a 0,862) e 0,925 (0,919 a 0,932) e escore de Brier de 0,130 e 0,130, respectivamente).0,099) (Fig. 4; Fig. L complementar).Uma pontuação CoDE-HF de 4,7 fornece um valor preditivo negativo de 98,6% (97,8% a 99,1%) e uma sensibilidade de 98,1% (96,9% a 98,9%) (Tabela Suplementar G), e uma pontuação de 51,2 fornece uma pontuação preditiva positiva valor.valor 75,0% (65,7%) 82,5%), a especificidade foi de 92,2% (87,5% a 95,2%) dos pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca.Essas taxas de inclusão e exclusão tiveram desempenho diagnóstico semelhante em todos os subgrupos (Figura 5, Figura 6, Figura 7). Se esses escores fossem aplicados em pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda, o CoDE-HF identificaria 40,3% (2502/6208) em baixa probabilidade (<4,7) e 28,0% (1737/6208) em alta probabilidade (‰¥51,2) de insuficiência cardíaca aguda. Se esses escores fossem aplicados em pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda, o CoDE-HF identificaria 40,3% (2502/6208) em baixa probabilidade (<4,7) e 28,0% (1737/6208) em alta probabilidade (‰¥51,2) de insuficiência cardíaca aguda. Если бы эти показатели применялись к пациентам с подозрением на острую сердечную недостаточность, CoDE-HF выявил бы 40,3% (2502/6208) при низкой вероятности (<4,7) и 28,0% (1737/6208) при высокой вероятности (≥51,2) сердечной недостаточности. Se essas taxas fossem aplicadas a pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda, o CoDE-HF detectaria 40,3% (2502/6208) com baixa probabilidade (<4,7) e 28,0% (1737/6208) com alta probabilidade (≥51,2) falha.insuficiência cardíaca aguda.如果 将 评分 应用 于 疑似 急性 心力 衰竭 的 ， code-hf 将 出 40,3% (2502/6208) 的 低概率 (<4,7) 和 28,0% (1737/6208) 的 (≥51.2)衰竭。如果 将 这些 应用 于 急性 心力 衰竭 的 ， code-hf 识别 出 40,3% (2502/6208) 的 低概率 低概率 (<4,7) 和 28,0% (1737/6208) 的 高概率 (≥51.2 ). Если бы эти оценки применялись к пациентам с подозрением на острую сердечную недостаточность, CoDE-HF выявил бы 40,3% (2502/6208) низкой вероятности (<4,7) и 28,0% (1737/6208) высокой вероятности (≥ 51,2) острой сердечной недостаточности. Se esses escores fossem aplicados a pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda, o CoDE-HF revelaria 40,3% (2502/6208) de baixa probabilidade (<4,7) e 28,0% (1737/6208) de alta probabilidade (≥ 51,2) de insuficiência cardíaca aguda.exaustão.Entre os pacientes com insuficiência cardíaca pré-existente, nenhum dos escores da coorte de treinamento atendeu aos critérios de exclusão alvo.O escore CoDE-HF foi de 84,5, o valor preditivo positivo foi de 92,7% (89,1% a 95,2%) e a especificidade foi de 90,2% (84,0% a 94,1%).Essa avaliação identificará 45,5% (1420/3119) dos pacientes com alta probabilidade de desenvolver insuficiência cardíaca aguda (Fig. 8).Na análise da curva de decisão em todas as probabilidades de limiar, o CoDE-HF teve um ganho líquido maior do que o NT-proBNP sozinho (Figura M complementar).Os escores do CoDE-HF foram ligeiramente reduzidos sem histórico de treinamento (área sob a curva de trabalho do receptor foi 0,922 (0,916 a 0,929) e 0,841 (0,825 a 0,825 em pacientes sem insuficiência cardíaca e pré-insuficiência cardíaca) 0,857)).A validação cruzada interna e externa teve bom desempenho na coorte de ambos os modelos (Figura complementar N).
A Escala de Diagnóstico e Avaliação da Insuficiência Cardíaca (CoDE-HF) foi calibrada para a proporção observada de pacientes com insuficiência cardíaca aguda.A linha pontilhada indica a calibração ideal.Cada ponto corresponde a 100 pacientes.Acima: Calibração CoDE-HF em paciente sem insuficiência cardíaca prévia.Abaixo: Calibração CoDE-HF em paciente com histórico de insuficiência cardíaca.
Desempenho diagnóstico da Escala Colaborativa de Diagnóstico e Avaliação da Insuficiência Cardíaca (CoDE-HF) em subgrupos de pacientes.O escore de exclusão CoDE-HF teve valor preditivo negativo de 4,7 no subgrupo de pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca.O CoDE-HF usa concentrações de precursores de peptídeo natriurético tipo B N-terminal como medições contínuas e variáveis ​​clínicas objetivas simples predefinidas (idade, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), hemoglobina, índice de massa corporal, frequência cardíaca, pressão arterial, edema periférico, obstrução crônica doença pulmonar (DPOC) e doença cardíaca coronária) fornece uma avaliação individual da probabilidade de um diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.
Desempenho diagnóstico da escala CoDE-HF na escala Colaboração para o Diagnóstico e Avaliação da Insuficiência Cardíaca em subgrupos de pacientes.O escore da regra CoDE-HF teve valor preditivo positivo de 51,2 no subgrupo de pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca.Concentrações de NT-proBNP agrupadas CoDE-HF como medições contínuas e variáveis ​​clínicas objetivas simples predefinidas (idade, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), hemoglobina, índice de massa corporal, frequência cardíaca, pressão arterial, edema periférico, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ).doença arterial coronariana) fornecem uma avaliação individual da probabilidade de um diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda
Desempenho diagnóstico da escala de Colaboração para Diagnóstico e Avaliação de Insuficiência Cardíaca (CoDE-HF) em subgrupos de pacientes.O escore da regra CoDE-HF teve valor preditivo positivo de 84,5 em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca em um subgrupo de pacientes.Concentrações de NT-proBNP agrupadas CoDE-HF como medições contínuas e variáveis ​​clínicas objetivas simples predefinidas (idade, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), hemoglobina, índice de massa corporal, frequência cardíaca, pressão arterial, edema periférico, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ).doença arterial coronariana) fornecem uma avaliação individual da probabilidade de um diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda
A Escala de Diagnóstico e Avaliação da Insuficiência Cardíaca (CoDE-HF) não é diagnósticamente eficaz em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca.Topo: Valores preditivos negativos e positivos para os escores CoDE-HF.A linha pontilhada vertical azul indica a pontuação de eliminação alvo de 4,7.A linha pontilhada vertical vermelha indica a pontuação da regra alvo de 51,2.Abaixo: mapa de densidade dos escores do CoDE-HF em pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca.As metas de exclusão e regra identificaram 40,3% dos pacientes com baixa probabilidade e 28,0% com alta probabilidade, respectivamente.
Os pacientes identificados como de baixa probabilidade pelo CoDE-HF tiveram mortalidade por todas as causas e CV significativamente menor em 30 dias e 1 ano do que os pacientes identificados como de probabilidade intermediária e alta (mortalidade por todas as causas em 30 dias: 1,0% em comparação com 4,0 % e 10,4%).mortalidade por todas as causas em um ano: 5,9% versus 17,8% e 33,4%, respectivamente;mortalidade em 30 dias por doenças cardiovasculares: 0,2% vs. 0,8% e 4,1%;mortalidade anual por doenças cardiovasculares: 1,4% versus 3,4% e 16,3%, respectivamente) (fig. 9). Em pacientes com concentrações de NT-proBNP <300 pg/mL em comparação com aqueles ‰¥300 pg/mL, as taxas de mortalidade por todas as causas foram 0,8% versus 7,6% em 30 dias e 5,9% versus 26,6% em um ano, respectivamente, e as taxas de mortalidade cardiovascular foram de 0,1% versus 2,6% em 30 dias e 1,3% versus 10,2% em um ano, respectivamente (tabela complementar H; figura complementar O). Em pacientes com concentrações de NT-proBNP <300 pg/mL em comparação com aqueles ‰¥300 pg/mL, as taxas de mortalidade por todas as causas foram 0,8% versus 7,6% em 30 dias e 5,9% versus 26,6% em um ano, respectivamente, e as taxas de mortalidade cardiovascular foram de 0,1% versus 2,6% em 30 dias e 1,3% versus 10,2% em um ano, respectivamente (tabela complementar H; figura complementar O). У пациентов с концентрацией NT-proBNP <300 пг/мл по сравнению с таковой ниже 300 пг/мл смертность от всех причин составила 0,8% по сравнению с 7,6% через 30 дней и 5,9% по сравнению с 26, 6% через один год, соответственно, и показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составили 0,1% по сравнению с 2,6% через 30 дней и 1,3% по сравнению с 10,2% через один год соответственно (дополнительная таблица H; дополнительный рисунок O). Em pacientes com concentração de NT-proBNP <300 pg/ml em comparação com aquela abaixo de 300 pg/ml, a mortalidade por todas as causas foi de 0,8% em comparação com 7,6% em 30 dias e 5,9% em comparação com 26,6% em um ano, respectivamente , e as taxas de mortalidade CV foram de 0,1% versus 2,6% em 30 dias e 1,3% versus 10,2% em um ano, respectivamente (Tabela Complementar H; Figura Complementar O). Nt-probnp 浓度 <300 pg/ml 的 与 与 ≥300 pg/ml 的 患者 ， 30 天全 因 死亡率 分别 为 0,8% 和 7,6% ， 一 时 分别 为 为 5,9% 和 26,6% 以及 以及 心血管 一 时 分别 为 为 5,9% 和 26,6% ， 以及 心血管 心血管死亡率在30 天时分别为0,1% e 2,6%，一年时分别为1,3% e 10,2%（补充表H；补充图O）。 Nt-probnp 浓度 <300 pg/ml 的 与 ≥ 300 pg/ml 的 ， ， 30 天全 因 分别 为 为 为 0,8% 和 7,6% ， 年 为 为 5,9% 26,6% 心血管 心 心 ， 年 分别 为 为 5,9% 26,6% ， 心 心血管 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 以及 在 30 天时 分别 为 0,1% 和 2,6% ， 一 时 分别 为 为 1,3% 和 10,2% （补充 表 ； ； 图 图 图 分别 为 为 为 为 为 1,3% ）。 Пациенты с концентрацией NT-proBNP <300 пг/мл по сравнению с ≥300 пг/мл имели 30-дневную смертность от всех причин 0,8% и 7,6% соответственно, 5,9% и 26,6% в течение одного года, а также сердечно-сосудистую смертность. Pacientes com concentrações de NT-proBNP <300 pg/mL em comparação com ≥300 pg/mL tiveram mortalidade por todas as causas em 30 dias de 0,8% e 7,6%, respectivamente, 5,9% e 26,6% em um ano, e mortalidade cardiovascular.foram 0,1% e 2,6% em 30 dias e 1,3% e 10,2% em 1 ano (Tabela Complementar H; Figura Complementar O).
Taxa cumulativa de mortalidade por todas as causas estratificada por grupo de probabilidade Colaborativo para o Diagnóstico e Avaliação da Insuficiência Cardíaca (CoDE-HF)
Realizamos uma meta-análise de dados de pacientes individuais para avaliar o desempenho diagnóstico dos limiares de NT-proBNP em mais de 10 pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda incluídos em 14 estudos prospectivos de 13 países que projetamos e implementamos usando NT-proBNP.proBNP como ferramenta de apoio à decisão para medição contínua.Relatamos vários achados importantes.Primeiro, os limites recomendados pela diretriz para excluir insuficiência cardíaca aguda não são uniformes em subgrupos de pacientes importantes.3 Embora a população geral e vários subgrupos, incluindo pacientes mais jovens e mulheres, tenham apresentado bom desempenho, pacientes mais velhos e mulheres apresentaram valores preditivos negativos significativamente mais baixos.Em pacientes com obesidade ou insuficiência cardíaca prévia, a taxa de falsos negativos variou de um em dez a um em cinco.Em segundo lugar, os limiares estratificados por idade mostraram-se bem no diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.No entanto, o valor preditivo positivo foi menor em pacientes mais jovens.Terceiro, embora nossos pontos de corte otimizados de NT-proBNP de 100 pg/mL para descartar insuficiência cardíaca aguda e 1.000 pg/mL para descartar insuficiência cardíaca aguda tenham excelente valor preditivo negativo e positivo na população geral, os pacientes mais velhos estão em pior situação .em pacientes com insuficiência cardíaca aguda.Insuficiência cardíaca prévia e obesidade.Por fim, desenvolvemos e validamos uma ferramenta de apoio à decisão, o escore CoDE-HF, com excelente desempenho diagnóstico em todos os subgrupos de pacientes.Essa ferramenta de suporte à decisão excluiu e descartou insuficiência cardíaca aguda com mais precisão do que qualquer método usando apenas o limiar de NT-proBNP.
Até onde sabemos, este é o maior estudo até o momento avaliando o desempenho diagnóstico do NT-proBNP na insuficiência cardíaca aguda.Todos os estudos incluídos eram prospectivos e os diagnósticos finais foram feitos por um painel de médicos usando todas as informações disponíveis.É importante notar que a disponibilidade de dados em nível de paciente individual em grandes populações de estudo permite uma avaliação confiável do desempenho diagnóstico de todos os limiares de NT-proBNP possíveis em subgrupos de pacientes, bem como o desenvolvimento e validação de novas escalas diagnósticas.
A maioria das diretrizes nacionais e internacionais recomenda o uso de um valor de corte de NT-proBNP de 300 pg/mL para descartar insuficiência cardíaca aguda58 com base em vários estudos anteriores344142 relatando um valor preditivo negativo de 98% nesse corte.o desempenho diagnóstico de subgrupos importantes de pacientes não pôde ser avaliado.Nosso estudo recrutou três vezes mais pacientes do que metanálises anteriores em nível de estudo,3 que mostraram baixo valor preditivo negativo geral em um ponto de corte de 300 pg/mL com uma meta-estimativa combinada de 94,6%.Mais importante, o valor preditivo negativo foi significativamente menor em subgrupos-chave, como pacientes idosos e pacientes com insuficiência cardíaca pré-existente, doença arterial coronariana e obesidade.Além disso, quase 70% dos pacientes apresentaram concentrações de NT-proBNP acima do ponto de corte de 300 pg/ml, destacando as limitações do uso de um único ponto de corte na prática.Embora o ponto de corte inferior de 100 pg/mL tenha alcançado um valor preditivo negativo geral de 98%, ele teve um desempenho ruim em um importante subgrupo de pacientes.Além disso, a idade e os limiares otimizados para insuficiência cardíaca aguda mostraram heterogeneidade entre os subgrupos de pacientes, especialmente entre aqueles sem história prévia de insuficiência cardíaca.Essa heterogeneidade no desempenho diagnóstico é particularmente preocupante à medida que nossa população de pacientes envelhece e apresenta mais comorbidades.Isso levanta a questão de saber se as diretrizes clínicas devem continuar a recomendar o uso de pontos de corte uniformes quando o NT-proBNP é afetado por muitos fatores de risco e comorbidades.
Para melhorar a utilidade clínica do NT-proBNP, desenvolvemos e validamos externamente a avaliação CoDE-HF de uma ferramenta de apoio à decisão clínica.Esse escore combina o NT-proBNP como medida contínua com variáveis ​​clínicas objetivas simples para fornecer uma avaliação individual da probabilidade de diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.Mostramos que o desempenho diagnóstico do escore CoDE-HF é robusto em subgrupos de pacientes.O CoDE-HF foi capaz de descartar e descartar o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda em uma proporção maior de pacientes do que o limiar otimizado de NT-proBNP sozinho.Além disso, em nossa análise da curva de decisão, descobrimos que o CoDE-HF tem um benefício líquido maior do que o NT-proBNP sozinho, em toda a faixa de probabilidade limite.Acreditamos que essa conclusão seja intuitiva, pois o NT-proBNP é um marcador contínuo de risco e sua concentração depende de outros fatores relacionados ao paciente, como índice de massa corporal, idade e função renal.434445 Embora esses índices sejam baseados em critérios de desempenho predefinidos, reconhecemos que esses objetivos podem não ser universalmente suportados e que diferentes unidades de saúde podem ter diferentes tolerâncias ao risco.A vantagem de usar ferramentas de apoio à decisão, como o CoDE-HF, é que os médicos ou instituições podem selecionar critérios de desempenho diagnóstico a serem usados ​​para a tomada de decisão local com base em suas prioridades e na disponibilidade de especialistas em ecocardiografia ou insuficiência cardíaca..
Esperamos que nossa nova ferramenta de apoio à decisão, Code-HF, possa melhorar a triagem de pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda atendidos em diversas especialidades médicas e transformar seu atendimento, facilitando diagnósticos mais precisos.Estudos anteriores mostraram que o tratamento oportuno e preciso baseado em evidências de pacientes com insuficiência cardíaca aguda pode reduzir significativamente a mortalidade e o tempo de internação hospitalar, e o atraso está associado a piores resultados.46 Além disso, o CoDE-HF coletado rotineiramente usa variáveis ​​e, portanto, pode ser incorporado aos fluxos de trabalho clínicos como parte do caminho de triagem do departamento de emergência para permitir uma avaliação mais eficiente.Atualmente, a grande maioria dos pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda faz ecocardiograma na admissão para determinar seu tratamento, mas apenas um subconjunto de pacientes é diagnosticado.2 A ecocardiografia é um estudo especializado relativamente demorado e intensivo em recursos Esperamos que o uso do CoDE-HF para uso mais preciso e informado de serviços especializados, como ecocardiografia, possa levar a economias de custos e eficiência significativas para o sistema de saúde..Além disso, a redução de custos pode ser alcançada através do tratamento ambulatorial de pacientes de baixo risco.Um estudo prospectivo é atualmente necessário para avaliar a clínica e custo-efetividade de diferentes limiares de decisão CoDE-HF na prática clínica.
Reconhecemos várias limitações.Primeiro, conseguimos obter dados individuais do paciente para 14 dos 30 estudos que atenderam aos nossos critérios de elegibilidade, para que o viés de seleção possa ser introduzido.No entanto, os estudos elegíveis que não foram incluídos apresentaram prevalência semelhante de insuficiência cardíaca aguda, datas de publicação e cobertura geográfica, e as populações apresentaram características demográficas e clínicas semelhantes às populações incluídas.Em segundo lugar, quando as informações de vários estudos foram agrupadas, alguns estudos não apresentaram dados para algumas variáveis.Para maximizar o uso da informação, utilizou-se um método hierárquico de imputação múltipla.Terceiro, não registramos os dados de ECG e radiografia de tórax sequencialmente para incluí-los em nosso modelo.A interpretação do NT-proBNP em pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca aguda deve ser feita em conjunto com esses estudos, 47 e mais estudos são necessários para determinar se métodos que combinam esses estudos podem melhorar os escores do CoDE-HF.Quarto, nem todos os estudos fizeram diagnósticos sem levar em consideração os resultados do teste NT-proBNP.Em nossa análise de sensibilidade, quando excluímos dois estudos com definição não cega, não houve alteração no desempenho diagnóstico.Quinto, o diagnóstico estabelecido de insuficiência cardíaca aguda não permitiu diferenciar entre insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.48 A prevalência crescente de IC com fração de ejeção preservada em pacientes idosos pode explicar parte da heterogeneidade observada com a idade, mas as diretrizes atuais recomendam IC com fração de ejeção reduzida e FE preservada.A insuficiência cardíaca usa o mesmo limiar NT-ProBNP.58 Sexto, embora a maioria dos estudos tenha consistentemente inscrito pacientes com dispneia aguda, a prevalência de insuficiência cardíaca aguda foi alta e o viés de seleção pode estar presente.No entanto, a eficácia dos pontos de corte de NT-proBNP recomendados pelas diretrizes e limites de idade não mudou nas análises de sensibilidade, exceto para estudos com alto risco de viés.Finalmente, a insuficiência cardíaca aguda é uma síndrome clínica, e o próprio diagnóstico tem incerteza inerente e variabilidade de pesquisa.Essa incerteza pode ser maior em idosos, o que pode explicar em parte a heterogeneidade observada nos resultados diagnósticos.
Mostramos que o desempenho diagnóstico dos valores de corte de NT-proBNP recomendados nas diretrizes para insuficiência cardíaca aguda varia em um importante subgrupo de pacientes.Desenvolvemos e validamos o escore CoDE-HF, que combina NT-pro-BNP como medida contínua com variáveis ​​clínicas para determinar a probabilidade de insuficiência cardíaca aguda em pacientes individuais usando um modelo estatístico.Este instrumento de apoio à decisão excluiu e descartou com precisão a insuficiência cardíaca aguda e foi realizado de forma consistente em todos os subgrupos.Atualmente, são necessários estudos prospectivos para avaliar o impacto da implementação dessa ferramenta de apoio à decisão no uso de recursos de saúde e nos resultados dos pacientes.
O diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda pode ser difícil porque os pacientes geralmente apresentam sintomas inespecíficos.
A maioria das diretrizes nacionais e internacionais recomenda testar o precursor do peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) para o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda.
O teste de NT-proBNP não foi aplicado universalmente devido a problemas com o desempenho diagnóstico em subgrupos de pacientes clinicamente importantes.
Os limiares de NT-proBNP recomendados para insuficiência cardíaca aguda nas diretrizes têm desempenho diagnóstico relativamente ruim em subgrupos de pacientes importantes.
Foi desenvolvida uma ferramenta validada de apoio à decisão que combina o NT-pro-BNP como medida contínua com variáveis ​​clínicas usando modelagem estatística.
Essa ferramenta descartou e descartou com mais precisão a insuficiência cardíaca aguda do que qualquer método usando apenas o limiar de NT-proBNP e foi realizada de forma consistente em todos os subgrupos.
Todos os estudos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque e foram aprovados eticamente para permitir o compartilhamento de dados do paciente para esta análise.
O código R e os dados anônimos usados ​​para desenvolver e validar o escore CoDE-HF estão disponíveis aos pesquisadores a pedido do respectivo autor.