Notícia

Nesta edição de Clinical Difficulties, Bendu Konneh, BS, e colaboradores apresentam o caso de um homem de 21 anos com história de 4 meses de edema testicular direito progressivo.
Um homem de 21 anos queixou-se de edema progressivo do testículo direito há 4 meses.A ultrassonografia revelou massa sólida heterogênea no testículo direito, suspeita de neoplasia maligna.O exame complementar incluiu tomografia computadorizada, que revelou linfonodo retroperitoneal de 2 cm, sem sinais de metástases torácicas (fig. 1).Os marcadores tumorais séricos mostraram níveis ligeiramente elevados de alfa-fetoproteína (AFP) e níveis normais de lactato desidrogenase (LDH) e gonadotrofina coriônica humana (hCG).
O paciente foi submetido a uma orquiectomia inguinal radical à direita.A avaliação patológica revelou teratomas de 1% com componentes malignos somáticos secundários extensos de rabdomiossarcoma e condrossarcoma fetal.Não foi encontrada invasão linfovascular.Marcadores tumorais repetidos mostraram níveis normais de AFP, LDH e hCG.As tomografias computadorizadas de acompanhamento em intervalos curtos confirmaram um linfonodo aórtico interluminal predominante de 2 cm sem evidência de metástases à distância.Este paciente foi submetido a linfadenectomia retroperitoneal, que foi positiva em 1 de 24 linfonodos com extensão extranodal de uma malignidade somática semelhante consistindo de rabdomiossarcoma, condrossarcoma e sarcoma indiferenciado de células fusiformes.A imunohistoquímica mostrou que as células tumorais eram positivas para miogenina e desmina e negativas para SALL4 (Figura 2).
Os tumores de células germinativas testiculares (TGCTs) são responsáveis ​​pela maior incidência de câncer testicular em homens adultos jovens.O TGCT é um tumor sólido com múltiplos subtipos histológicos que podem fornecer informações para o manejo clínico.1 O TGCT é dividido em 2 categorias: seminoma e não seminoma.Os não seminomas incluem coriocarcinoma, carcinoma fetal, tumor do saco vitelino e teratoma.
Os teratomas testiculares são divididos em formas pós-púberes e pré-púberes.Os teratomas pré-púberes são biologicamente indolentes e não estão associados à neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS), mas os teratomas pós-púberes estão associados ao GCNIS e são malignos.2 Além disso, os teratomas pós-púberes tendem a metastatizar para locais extragonadais, como linfonodos retroperitoneais.Raramente, os teratomas testiculares pós-púberes podem evoluir para malignidades somáticas e geralmente são tratados com cirurgia.
Neste relato, apresentamos a caracterização molecular de casos raros de teratoma com componente somático maligno nos testículos e linfonodos.Historicamente, a TGCT com malignidades somáticas respondeu mal à radiação e à quimioterapia convencional à base de platina, portanto, a resposta A está incorreta.3,4 As tentativas de quimioterapia visando histologia transformada em teratomas metastáticos tiveram resultados mistos, com alguns estudos mostrando uma resposta positiva sustentada e outros sem resposta.5-7 É importante notar que Alessia C. Donadio, MD, e colaboradores demonstraram respostas em pacientes com câncer com um subtipo histológico, enquanto identificamos 3 subtipos: rabdomiossarcoma, condrossarcoma e sarcoma indiferenciado de células fusiformes.Mais estudos são necessários para avaliar a resposta à quimioterapia direcionada ao TGCT e histologia maligna somática no cenário de metástase, especialmente em pacientes com múltiplos subtipos histológicos.Portanto, a resposta B está incorreta.
Para explorar a paisagem genômica e transcriptômica desse câncer e identificar potenciais alvos terapêuticos, realizamos análises de sequenciamento normal de tumor de transcriptoma completo (NGS) em espécimes coletados de pacientes com metástases linfonodais do lúmen aórtico, em combinação com sequenciamento de RNA.A análise do transcriptoma por sequenciamento de RNA mostrou que ERBB3 foi o único gene superexpresso.O gene ERBB3, localizado no cromossomo 12, codifica o HER3, um receptor de tirosina quinase normalmente expresso na membrana das células epiteliais.Mutações somáticas em ERBB3 foram relatadas em alguns carcinomas gastrointestinais e uroteliais.oito
O ensaio baseado em NGS consiste em um painel alvo (xT painel 648) de 648 genes comumente associados a cânceres sólidos e sanguíneos.O painel xT 648 não revelou variantes de linha germinativa patogênicas.No entanto, a variante KRAS missense (p.G12C) no exon 2 foi identificada como a única mutação somática com uma participação de alelos variantes de 59,7%.O gene KRAS é um dos três membros da família de oncogenes RAS responsáveis ​​por mediar numerosos processos celulares associados ao crescimento e diferenciação através da sinalização GTPase.9
Embora as mutações KRAS G12C sejam mais comuns em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer colorretal, mutações KRAS também foram relatadas em TGCTs de vários códons.10,11 O fato de KRAS G12C ser a única mutação encontrada nesse grupo sugere que essa mutação pode ser a força motriz por trás do processo de transformação maligna.Além disso, esse detalhe fornece uma possível rota para o tratamento de TGCTs resistentes à platina, como teratomas.Mais recentemente, sotorasib (Lumacras) tornou-se o primeiro inibidor de KRAS G12C a atingir tumores mutantes de KRAS G12C.Em 2021, o FDA aprovou o sotorasibe para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas.Não há evidências para apoiar o uso de terapia alvo histológica translacional adjuvante para TGCT com um componente maligno somático.Mais estudos são necessários para avaliar a resposta da histologia translacional à terapia direcionada.Portanto, a resposta C está errada.No entanto, se os pacientes apresentarem recorrências semelhantes de componentes corporais, a terapia de resgate com sotorasibe pode ser oferecida com potencial exploratório.
Em termos de marcadores de imunoterapia, os tumores microssatélites estáveis ​​(MSS) apresentaram uma carga de mutação (TMB) de 3,7 m/MB (50º percentil).Dado que o TGCT não tem um TMB alto, não é surpreendente que este caso esteja no percentil 50 em comparação com outros tumores.12 Dado o baixo status de TMB e MSS dos tumores, a probabilidade de desencadear uma resposta imune é reduzida;os tumores podem não responder à terapia com inibidores de checkpoint imunológico.13,14 Portanto, a resposta E está incorreta.
Os marcadores tumorais séricos (STMs) são críticos para o diagnóstico de TGCT;eles fornecem informações para o estadiamento e estratificação de risco.Os STMs comuns atualmente usados ​​para diagnóstico clínico incluem AFP, hCG e LDH.Infelizmente, a eficácia desses três marcadores é limitada em alguns subtipos de TGCT, incluindo teratoma e seminoma.15 Recentemente, vários microRNAs (miRNAs) foram postulados como potenciais biomarcadores para certos subtipos de TGCT.O MiR-371a-3p demonstrou ter uma capacidade aprimorada de detectar várias isoformas de TGCT com valores de sensibilidade e especificidade que variam de 80% a 90% em algumas publicações.16 Embora esses resultados sejam promissores, o miR-371a-3p geralmente não está elevado em casos típicos de teratoma.Um estudo multicêntrico realizado por Klaus-Peter Dieckmann, MD, e colegas mostrou que em uma coorte de 258 homens, a expressão de miP-371a-3p foi menor em pacientes com teratoma puro.17 Embora o miR-371a-3p tenha um desempenho ruim em teratomas puros, elementos de transformação maligna nessas condições sugerem que a investigação é possível.As análises de miRNA foram realizadas em soro retirado de pacientes antes e após a linfadenectomia.O alvo miR-371a-3p e o gene de referência miR-30b-5p foram incluídos na análise.A expressão de MiP-371a-3p foi quantificada pela reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa.Os resultados mostraram que miP-371a-3p foi encontrado em quantidades mínimas em amostras de soro pré e pós-operatórias, indicando que não foi utilizado como marcador tumoral neste paciente.A contagem cíclica média das amostras pré-operatórias foi de 36,56, e miP-371a-3p não foi detectado nas amostras pós-operatórias.
O paciente não recebeu terapia adjuvante.Os pacientes escolheram a vigilância ativa com imagens do tórax, abdome e pelve conforme recomendado e STM.Portanto, a resposta correta é D. Um ano após a retirada dos linfonodos retroperitoneais, não havia sinais de recidiva da doença.
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Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4, e Aditya Bagrodia, MD1.31 Departamento de Urologia, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX